图示：肿瘤横截面的五个细胞群。（来源：论文）
编辑 | 白菜叶
肿瘤异质性是指同一肿瘤内部或不同肿瘤之间，细胞在基因、表型、功能或微环境等方面存在差异的现象。这种差异可导致肿瘤生长、转移、耐药等行为复杂化，是癌症治疗困难的重要原因之一。
由加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）牵头的跨国研究团队开发并测试了一种新的人工智能工具 AAnet，用于更好地表征肿瘤内单个细胞的多样性，为患者带来更有针对性的治疗方法。
该研究以「AAnet resolves a continuum of spatially-localized cell states to unveil intratumoral heterogeneity」为题，于 2025 年 6 月 24 日发布在《Cancer Discovery》。
并非所有肿瘤细胞都一样
肿瘤并非由单一细胞类型构成——它们是由不同细胞混合而成，这些细胞以不同的方式生长并对治疗产生反应。这种多样性，或者说异质性，使得癌症更难治疗，并可能导致更糟糕的预后，尤其是在三阴性乳腺癌中。
「异质性是一个问题，因为目前我们治疗肿瘤时，就好像它们是由同一个细胞组成的一样。这意味着我们提供一种疗法，通过靶向特定机制杀死肿瘤中的大多数细胞。但并非所有癌细胞都可能拥有这种机制。因此，虽然患者可能最初有反应，但剩余的细胞可能会生长，癌症可能会复发。」该研究的共同通讯作者、加文癌症可塑性和休眠项目联合主任、副教授 Christine Chaffer 说道。
尽管异质性是一个问题，但研究人员对其了解甚少，无法对其进行表征。
「到目前为止，研究人员还无法清楚地解释肿瘤内相邻细胞之间的差异，以及如何将这些差异归类为更有意义的肿瘤治疗方法。但这正是我们需要了解的，这样我们才能用正确的疗法杀死肿瘤内的所有细胞。」 Chaffer 副教授补充道。
新工具可以表征五种新的癌细胞群
为了解决这个问题，该团队开发并训练了一种名为 AAnet 的强大新型 AI 工具，它可以检测肿瘤细胞的生物学模式。
他们随后利用该 AI 工具揭示了肿瘤内单个细胞基因表达水平的模式，重点研究了三阴性乳腺癌的临床前模型以及 ER 阳性、HER2 阳性和三阴性乳腺癌的人类样本。通过这种方式，他们识别出肿瘤内五种不同的癌细胞群，这些细胞群具有不同的基因表达谱，表明细胞行为存在巨大差异。
「通过使用我们的人工智能工具，我们能够在单个肿瘤中持续发现五组新的细胞类型，我们称之为『原型』。每组细胞都表现出不同的生物学途径和生长、转移倾向，以及不良预后的标志物。我们下一步是观察这些细胞类型如何随时间变化，例如在化疗前后的变化。」Chaffer副教授说道。
这是癌症研究领域的首例。该人工智能工具的联合负责人、耶鲁大学副教授 Smita Krishnaswamy 表示：「得益于科技进步，过去 20 年单细胞水平的数据呈爆炸式增长。通过这些数据，我们发现，不仅每位患者的癌症情况不同，而且每个癌细胞的行为也各不相同。」
我们的研究首次利用单细胞数据将细胞状态的连续统一体简化为几个有意义的原型，通过这些原型可以分析细胞多样性，从而发现与空间肿瘤生长和代谢组学特征之间的有意义关联。这可能会改变游戏规则。
新的分类将推动更好的、有针对性的治疗
研究人员表示，使用 AAnet 根据生物学特性对肿瘤内不同细胞群进行表征，为我们治疗癌症的方式的范式转变打开了大门。
「目前，患者癌症治疗方案的选择主要取决于癌症来源的器官，例如乳腺癌、肺癌或前列腺癌，以及癌症可能表现出的任何分子标记。但这假设癌症中的所有细胞都是相同的。而现在，我们有了一种工具来表征患者肿瘤的异质性，并真正了解每组细胞在生物学层面上的作用。借助 AAnet，我们现在希望改进联合疗法的合理设计，我们知道这些疗法将通过不同的生物学途径针对不同的人群。这有可能极大地改善患者的治疗效果。」Chaffer 副教授说。
关于 AAnet 的应用，该研究的共同资深作者、加文癌症中心首席科学官 Sarah Kummerfeld 教授表示：「我们设想未来医生将这种人工智能分析与传统的癌症诊断相结合，开发出更加个性化的治疗方法，针对个体肿瘤内的所有细胞类型。这些成果代表了尖端技术与生物学的真正融合，可以改善患者护理。我们的研究重点是乳腺癌，但它也可以应用于其他癌症和疾病，例如自身免疫性疾病。这项技术已经存在。」
论文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0684
相关内容：https://www.eurekalert.org/news-releases/1088582
