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套索肽（LaP）以其缠结状活结结构为特征，是一大类核糖体合成和翻译后修饰的肽（RiPP），例如可用作抗生素、酶抑制剂和分子开关。
虽然生物信息学预测了数千个 LaP 序列，但在过去 30 年中，仅有约 50 个不同的 LaP 被表征为结构特征。
现有的计算工具，例如 AlphaFold2、AlphaFold3 和 ESMfold，由于其不规则的骨架结构（例如套索结状折叠和异肽键的存在），无法准确预测 LaP 的结构。
为了应对这一挑战，上海交通大学、范德堡大学的研究人员开发了 LassoPred，它设计了一个分类器来注释 LaP 序列的环、圈和尾部，以及一个构造器来构建 3D 结构。
利用 LassoPred，该团队预测了 4749 个独特的 LaP 核心序列的三维结构，创建了迄今为止最大的计算机预测套索肽结构数据库。
该研究以「LassoPred: a tool to predict the 3D structure of lasso peptides」为题，于 2025 年 7 月 1 日发布在《Nature Communications》。
LassoPred 可通过网页界面和命令行工具公开访问，支持未来的结构-功能关系研究，并有助于发现可用于化学和生物医学应用的功能性套索肽。
LassoPred：https://lassopred.accre.vanderbilt.edu/
图示：LassoPred 的设计架构。（来源：论文）
LassoPred 及其相关数据库有望增进人们对套索肽的基础知识，加速新功能肽的发现，并为辅助套索肽设计和工程的新工具的设计提供信息，展现出改变套索肽研究范式的巨大潜力。该数据库将 LaP 结构的数量从 47 个扩展到 4749 个。
研究人员表示，训练数据集仅包含 47 个套索肽，这反映了该领域经实验表征的 LaP 结构相对稀缺。迄今为止，大多数套索肽结构已通过溶液 NMR 技术解析，而通过 X 射线晶体学确定的结构数量较少。无论采用何种技术，确定套索肽结构至少需要数月的实验工作（有时甚至长达数年）；并且即便付出了数月或数年的实验工作，也有可能一无所获。
研究人员尝试通过解析一种具有抗菌活性的新型套索肽的核磁共振结构来验证 LassoPred。尽管该肽在异源宿主中表达良好，但在改变溶剂、采集温度和 NOE 混合时间后，二维核磁共振实验未能获得足够高质量的数据来确定其结构。
Lasso 肽结构测定固有的挑战展现了 LassoPred 填补的关键空白，它能够提供超越已知结构范围的大规模计算机结构预测。这些预测结构可用于对接模拟或其他计算机药物研发工作。
这些预测为阐明 LaP 非凡的热稳定性和在水以外的溶剂中的稳定性背后的序列-结构-功能关系提供了基础，启发了开发合理的工程策略来调整套索肽的性质。
通过 LassoPred 构建具有非天然左手缠绕折叠的套索肽，有助于研究人员研究套索肽的折叠景观和套索肽缠绕手性的起源，从而增强对套索肽的基础知识。
图示：套索肽结构的数据库和预测工具。（来源：论文）
LassoPred 可以帮助优先发现新的 LaP，如抗生素和自组装生物材料。同时，LassoPred 数据库还能帮助研究人员找到新型互锁轮烷开关，例如 benenodin-1，以及含半胱氨酸的套索肽 (lasso peptides)，这些肽可作为动态共价键合的自组装生物材料，用于医疗和工业用途。
LassoPred 数据库不仅能够促进功能性 LaP 的计算机模拟发现，还包含数千个序列和结构，可用于构建和优化预测机器学习模型，例如 DeepLasso。这些数据还可以促进生成模型的构建，从而实现 Lasso 肽的从头设计。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60544-4
