利用人工智能预测用于抗衰弱和治疗与老龄化有关疾病的两用靶点

日前，以人工智能启动的新药研发公司Insilico Medicine，利用其自主研发的生物靶点创造引擎PandaOmics™，成功建立了一种独特的步骤来鉴别潜伏的两用靶点，用于抗衰弱和与年纪有关疾病的钻研。从构思到提交论文，整个过程仅耗时2个月，显著证明了在广泛的疾病靶点鉴别方面，该人工智能软件PandaOmics™提供了一种节省成本和时间的新步骤。

两用靶点的潜伏价值

许多疾病本质上是由于多种问题导致的，在选择药物靶点并设计药物时，用一种单一的靶向药物甚至是一种组合疗法来治疗一个大的疾病群体是非常困难的。最新的数据显示，老龄人口（≥50岁）占全球死亡人数的77%，与年纪有关的疾病是造成他们死亡的主要原因，如：心血管疾病、癌症、糖尿病和其他神经退行性疾病。这说明，衰弱在不同的疾病中都起着重要的作用。

另一方面，相当比例的临床试验，包括那些评估钻研性抗衰弱药物的人体试验，在测试药物疗效的临床2期折戟沉沙。造成临床试验成功率低下的部分原因是由于药物靶点考虑不充分，以及入组患者选择不恰当，无法确定最有可能对特定药物产生反应的患者。

而患者生理年纪的差异，让这一挑战变得更加复杂，因为对不同年纪段患者来说，治疗靶点的重要性是不同的。遗憾的是，大多数靶点创造时没有考虑到患者的年纪因素，而是在相对年轻的人群中进行测试（临床1期的平均入组年纪为24岁）。因此，鉴别多种与年纪有关疾病的潜伏靶点，同时这些靶点在衰弱的基本生物学中也起着作用，可能有很大的益处。

衰弱学/老年医学的最终目标是通过保持衰弱状态来延长寿命，保持衰弱的状态也意味着没有因为衰弱而导致的疾病和残疾。鉴于此，Insilico Medicine首席执行官Alex Zhavoronkov提出一种设想：必须寻找同时影响衰弱和与年纪有关疾病的双重靶点，以保持衰弱的状态并推迟与老龄化有关的衰弱问题。即使该靶点对某一特定患者来说不是最重要的，但针对该靶点的药物仍将使这位患者受益。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士说：“当涉及到慢性疾病的靶点鉴别时，重要的是优先考虑那些与年纪有关疾病有牵连的靶点，针对那些涉及到不止一个衰弱有关靶点、安全且诱发细胞毒性最小的药物，不仅可用来治疗疾病，还可用于抗衰弱领域–这是一个靶向药物之外的优势。"

独特的技术平台

Insilico Medicine利用全面人工智能靶点鉴别软件PandaOmics™来推进这一钻研。

PandaOmics™是一个由人工智能启动的生物靶点创造引擎。它利用先进的深度学习模型和人工智能步骤，从组学数据和文本证据（出版物、科研经费项目和行业权威观点等）中获得信息，以此对特定疾病有关的靶点进行预测和综合打分。它还支持根据蛋白质靶点的新颖性、可信度、商业性、成药性、安全性和其他启动靶点选择决策的关键属性对其进行优先排序。该软件目前正被广泛应用于学术界和制药界。

其综合组学数据库由大量已公开的系统生物学数据组成，涵盖了1500多种疾病和10000多种疾病亚型。该数据库包括大约1.9万亿个数据点，这些数据来自1000多万个样本，包括微阵列、RNA测序、蛋白质组和甲基组以及其他类型的数据。PandaOmics™的文本数据库嵌入了超过4000万份文件信息，包括专利、科研经费项目（总涉及金额超过2万亿美元）、出版物、临床试验结果和公司公告等文本的来源。

PandaOmics在鉴于深度学习的综合算法、鉴于时间的步骤验证、综合数据库和直观的用户界面方面具有显著优势。它使生物学家和临床医生能够在很短的时间内确定药物再利用的靶点，并提名新的靶点进行进一步钻研。

步骤与实践

为了鉴别潜伏的抗衰弱和与老龄化有关疾病的两用靶点，Insilico Medicine使用PandaOmics对14种年纪有关疾病（AADs）和19种非年纪有关疾病（NAADs）进行靶点鉴别，涉及多个疾病领域。通过比较从AADs创造的Top-100靶点和从NAADs创造的靶点，确定了与老龄化有关疾病的靶点和两者共同的靶点。

图1：钻研的工作流程—从公共资料库中检索年纪有关疾病（AADs）和非年纪有关疾病（NAADs）的转录组学数据集，并由PandaOmics™处理。用20多个人工智能和生物信息学模型对相应疾病的基因进行排名，这些模型包括人工智能组学数据评分、鉴于文本数据的评分、鉴于科研经费项目的评分和鉴于业内权威观点的评分。通过评估它们与衰弱特征、表达图谱、作用机制和安全性的关系，提出了一个对衰弱和年纪有关疾病具有双重用途的潜伏靶点清单。

根据文献中的生物学功能和调节衰弱重要的信号通路和其作用机制，将与抗衰弱有关的靶点分配到相应的抗衰弱标志中。此外，在两个或更多的疾病类别（如：纤维化、炎症、代谢和神经系统疾病）中始终以单向方式失调的靶点被挑选出来，用于进一步的成药性和安全性评估和选择。与从临床试验、出版物、geroprotectors和GenAge等知名衰弱有关基因库相比，本钻研中确定的衰弱有关基因明显富集，从而验证了这种步骤。

经评估，145个基因被认为是潜伏的衰弱有关靶点，并被映射到相应的衰弱列表中。如靶点轮所示，有69个具有高可信度的靶点，48个具有高或中等成药性的新靶点，以及28个具有中等成药性的高度新颖性靶点。

图2：与衰弱标志有关的人工智能靶点—在3种新颖性设置下（高置信度、中度和高度新颖性），提取了与年纪有关的疾病中排名靠前的靶点。有些不具有新颖性的靶点但具有高置信度，即有大量的证据把一个靶点与一种疾病联系起来。成药性表明小分子对目标蛋白的可及性。用蓝色标注的是与年纪有关的靶点，用黑色标注是普通靶点。在NCG7.0数据库中被标明为癌症启动基因的靶点用下划线表示。

本步骤所创造的一组著名的衰弱有关基因是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、类胰岛素生长因子（IGF）和能抗衡多种衰弱标志以延缓衰弱过程或延长寿命的sirtuin蛋白家族成员，有力地支持了这种衰弱目标鉴定步骤的有效性。

最常见的有关衰弱标志是炎症，这与炎症与多种年纪有关的疾病有关，并且与炎症是衰弱过程的内在和主要组成部分的观点相一致。此外，最近提出的一个衰弱标志细胞外基质僵化，与PandaOmics确定的30个靶向基因有关，表明它可能在衰弱中发挥重要作用。进一步的路径富集分析显示，人工智能创造的靶点与多个关键的衰弱有关信号通路串联，如MAPK、PI3K-AKT和FOXO信号网络。论文中披露了一份潜伏的治疗性两用抗衰弱靶点清单，供药物研发使用。

哥本哈根大学副教授Morten Scheibye-Knudsen博士表示，“Pun博士和同事的最新钻研证明了PandaOmics平台在分析大型数据集和产生线索方面的作用，并使我们对衰弱和其他情况有了新的生物学认识。挖掘大规模数据集并产生更多无偏见结果的潜力在很大程度上还没有得到开发。有趣的是，在这篇论文中，炎症似乎是许多与年纪有关的疾病的主要启动因素。”

Sequenom首席科学官Charles Cantor博士表示，“很高兴读到Insilico Medicine团队与他们的一些学术合作者刚刚发表的关于衰弱标志物论文。令人印象深刻的是，通过比较与年纪有关的疾病和与年纪无关的疾病中的上调基因，他们找到了一些在前者中持续上调的酶。这些都是对传统药物有潜伏吸引力的药物靶点，可能对衰弱过程具有重大影响，这是非常好的钻研结果。”

利物浦大学老龄化和慢性病钻研所教授João Pedro de Magalhães教授表示，“瞄准衰弱是改善人类衰弱最有希望的途径。如果我们能够开发出即使是轻微的延缓衰弱的疗法，这也将对现代社会主要的衰弱杀手–多种疾病，产生巨大的影响。因此，在确定可能影响衰弱和有关疾病的新靶点方面，这是一项非常令人印象深刻的工作，因此对人类衰弱有很大的影响潜力。使用人工智能来创造靶点也是这项钻研的一个主要优势。由于我们的目标是将衰弱生物学的钻研结果转化为临床，我们需要计算/人工智能平台，帮助鉴别和优先考虑潜伏的人类临床应用上最有前途的药物靶点。”

结语

开发针对衰弱和多种年纪有关疾病的干预措施，不仅可以延长寿命，还可以延长衰弱的状态，从而带来前所未有的效益。本钻研强调了双重目的靶点的重要性。目前的钻研还证明了PandaOmics的平台力量，它不仅能鉴别针对特定疾病的新颖的两用目标，而且能以节省成本和时间的方式鉴别多种类型疾病的靶点。